SBOC REVIEW

Título em inglês:

HER2CLIMB-05: A Phase III Study of Tucatinib Versus Placebo in Combination with Trastuzumab and Pertuzumab as First-Line Maintenance Therapy for HER21 Metastatic Breast Cancer

Título em português:

HER2CLIMB-05: Um estudo de fase III de tucatinibe versus placebo em combinação com trastuzumabe e pertuzumabe como terapia de manutenção de primeira linha para câncer de mama metastático HER2+

Citação:

Dieras V, Curigliano G, Martin M, Lerebours F, Tsurutani J, Savard MF, et al. HER2CLIMB-05 Investigators. HER2CLIMB-05: A Phase III Study of Tucatinib Versus Placebo in Combination With Trastuzumab and Pertuzumab as First-Line Maintenance Therapy for HER2+ Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2025 Dec 10:JCO2502600. doi: 10.1200/JCO-25-02600.

Resumo do artigo:

O câncer de mama HER2-positivo metastático permanece como um dos campos de maior dinamismo terapêutico na oncologia, com sucessivas estratégias visando aprofundar e prolongar o controle da doença. Apesar da consolidação do bloqueio duplo com trastuzumabe e pertuzumabe associado ao taxano como padrão histórico de primeira linha, a progressão tumoral ao longo do tempo continua sendo um desafio clínico relevante.

Apresentado no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2025, o estudo HER2CLIMB-05 avaliou a hipótese de intensificação da manutenção de primeira linha por meio da adição do tucatinibe, um inibidor tirosina-quinase seletivo para HER2, previamente validado em cenários mais avançados da doença e com eficácia comprovada no controle do sistema nervoso central.

O HER2CLIMB-05 é um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu 654 pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, ECOG 0–1, sem progressão após 4 a 8 ciclos de indução com taxano associado a trastuzumabe e pertuzumabe. As pacientes foram randomizadas (1:1) para receber tucatinibe ou placebo em combinação com trastuzumabe e pertuzumabe como terapia de manutenção de primeira linha, com administração em ciclos de 21 dias e permissão de terapia endócrina concomitante conforme o status hormonal. O monitoramento incluiu avaliação sistemática do sistema nervoso central por ressonância magnética.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador segundo RECIST v1.1. Entre os desfechos secundários estavam a PFS por revisão central independente (BICR), a sobrevida global (OS), a PFS do sistema nervoso central (CNS-PFS), além da avaliação de segurança e qualidade de vida.

Na análise realizada em setembro de 2025, o estudo atingiu seu desfecho primário, demonstrando benefício estatisticamente significativo em PFS no braço tucatinibe. A PFS mediana foi de 24,9 meses com tucatinibe versus 16,3 meses com placebo, correspondendo a um ganho absoluto de 8,6 meses e a uma redução relativa de 36% no risco de progressão ou morte (HR 0,64; IC 95%: 0,54–0,79; p < 0,0001). A análise por revisão central independente corroborou esses achados, com PFS mediana de 28,9 versus 16,0 meses (HR 0,65).

O benefício em PFS foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo pacientes com doença de novo ou recorrente, doença visceral e não visceral, presença ou ausência de metástases cerebrais e independentemente do status hormonal. Em pacientes com metástases cerebrais no baseline, a análise exploratória de CNS-PFS demonstrou ganho absoluto de aproximadamente 4,2 meses, em consonância com o racional biológico do tucatinibe e com evidências prévias de sua atividade intracraniana.

Os dados de sobrevida global permanecem imaturos, com número limitado de eventos, porém sugerem tendência favorável ao braço tucatinibe (HR 0,54; p = 0,032). O perfil de segurança foi consistente com o previamente descrito para a molécula, com maior incidência de diarreia, náusea e elevação de transaminases, predominantemente de baixo grau. Embora eventos adversos grau ≥3 tenham sido mais frequentes no braço experimental, a taxa de descontinuação definitiva foi relativamente baixa, indicando toxicidade clinicamente manejável em um cenário livre de quimioterapia.

Comentário da avaliadora científica:

Do ponto de vista conceitual, o HER2CLIMB-05 propõe uma mudança estratégica: aprofundar o bloqueio do HER2 durante a fase de manutenção, em um momento de menor carga tumoral, com o potencial benefício de maximizar a duração do controle de doença.

No entanto, a implementação do tucatinibe na manutenção na prática clínica é incerta. O DESTINY-Breast09, recentemente apresentado, posicionou o trastuzumabe deruxtecana como a estratégia sistêmica mais ativa em primeira linha, com maior resposta e redução de risco de progressão superior às historicamente observadas. Assim, a intensificação da manutenção com tucatinibe dificilmente se estabelecerá como abordagem universal, dado que THP possivelmente deixará de ser o padrão em primeira linha. Além disso, vale ressaltar que a tolerabilidade do tucatinibe nem sempre é ideal. Talvez no futuro seja possível considerar tucatinibe de manutenção em uma linha subsequente para pacientes específicos, caso se opte por postergar o regime THP para 2ª ou 3ª linha (após T-DXd e possivelmente T-DM1), mas não é este o cenário estudado pelo HER2CLIMB-05.

Desse modo, o HER2CLIMB-05 amplia o debate sobre o momento ideal para intensificação terapêutica no HER2-positivo metastático e contribui de forma relevante para a discussão sobre personalização da primeira linha, na qual a eficácia, biologia tumoral e qualidade de vida devem ser ponderadas de forma integrada.

Avaliadora científica:

Dra. Míryam Batista Seixas

Oncologista clínica pelo Real Hospital Português – Recife/PE

Oncologista clínica na Unionco, Oncoclínicas e Hospital Mestre Vitalino

Instagram: @miryam.seixas

Cidade de atuação: Recife/PE