SBOC REVIEW

Título em inglês:

Proton versus photon radiotherapy for patients with oropharyngeal cancer in the USA: a multicentre, randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trial

Título em português:

Radioterapia com prótons versus radioterapia com fótons para pacientes com câncer de orofaringe nos EUA: um ensaio clínico de fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto e de não inferioridade.

Citação:

Frank SJ, Busse PM, Lee JJ, Rosenthal DI, Hernandez M, Swanson DM, et al. University of Texas MD Anderson Cancer Center Clinical Trial Consortium. Proton versus photon radiotherapy for patients with oropharyngeal cancer in the USA: a multicentre, randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trial. Lancet. 2026 Jan 10;407(10524):174-184. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01962-2.

Resumo do artigo:

A radioterapia (RT) é componente integral do tratamento do câncer de orofaringe. No entanto, a RT convencional com fótons ainda provoca toxicidade local significativa, apesar dos avanços trazidos pela técnica de intensidade modulada (IMRT). Há interesse em tratamentos mais toleráveis, e uma estratégia possível é a radioterapia com prótons. Os prótons têm a propriedade física de depositar a maior parte da energia diretamente no alvo e parar imediatamente (pico de Bragg), reduzindo a dose de saída e poupando os tecidos adjacentes. Este estudo, portanto, comparou a terapia de prótons de intensidade modulada (IMPT) com o padrão atual, IMRT.

Trata-se de um estudo fase 3, randomizado, multicêntrico, aberto, de não-inferioridade, conduzido em 21 centros nos Estados Unidos. Foram incluídos pacientes ≥ 18 anos com câncer de orofaringe estágio III ou IV, ECOG 0 a 2. Todos os pacientes possuíam seguradoras de saúde, mas não era um requisito para participação.

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para IMPT ou IMRT. Todos receberam dose de radioterapia de 70 Gy em 33 frações para o tumor primário e linfonodos cervicais. O esquema e as doses da quimioterapia (QT) concomitante foram definidos pela equipe multidisciplinar de cada centro, em conformidade com as diretrizes internacionais. Houve estratificação conforme status HPV/p16, tabagismo e uso de QT de indução.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada na população por intenção de tratar (ITT). Já os desfechos secundários foram sobrevida global (SG) e segurança, este avaliado na população por protocolo. Utilizou-se uma margem de não-inferioridade de 9% para SLP em 3 anos, estimada a partir de dados históricos do tratamento com IMRT de SG de 80% em 3 anos.

440 pacientes foram randomizados entre 2013 e 2022, sendo 91% do sexo masculino, 93% de raça branca e 95% com status HPV/p16 positivo. 221 pacientes foram inicialmente alocados para o grupo IMPT e 219 para o grupo IMRT. Observou-se crossover de 23%, tanto por negativa do convênio em cobrir IMPT como por randomização para IMRT em casos em que o paciente preferiu IMPT, e não por critérios clínicos ou interferência dos médicos assistentes.

Com mediana de seguimento de 3,2 anos, a SLP para o grupo IMPT foi de 82,5% (IC 95% 76,1-87,3) em 3 anos e 81,3% (IC 95% 74,5-86,5) em 5 anos. Já no grupo IMRT, a SLP foi de 83,0% em 3 anos (IC 95% 76,7-87,7) e de 76,2% em 5 anos (IC 95% 68,0-82,6) [HR 0,88 (IC 95% 0,57–1,35); p = 0,005 para não-inferioridade de IMPT].

Em relação à sobrevida global observada, foi de 90,9% em 5 anos com IMPT, versus 81,0% no grupo IMRT [HR 0,58 (IC 95% 0,34–0,99); p = 0,045].

A taxa de controle de doença foi similar entre os grupos, com taxas de recorrência local de 2,9% vs. 5,6% (p = 0,474); recorrência regional 3,4% vs. 3,2% (p = 0,860); metástase à distância 9,1% vs. 8,9% (p = 0,897).

IMPT foi associada em geral com uma menor taxa de eventos adversos na comparação com IMRT. IMRT convencional levou a maiores taxas de linfopenia grave (IMRT 89% vs. IMPT 76%), disfagia (49% vs. 31%), xerostomia (45% vs. 33%) e gastrostomia (40,2% vs. 26,8%, p = 0,018). Apesar disso, radiodermite foi discretamente mais comum no grupo IMPT (18% vs. 24%).

Os autores concluem que a estratégia com IMPT mostrou-se não-inferior à IMRT para SLP, além de sugerir ganho em SG e demonstrar menor grau de toxicidade. Configura-se, assim, como uma nova opção terapêutica para pacientes com câncer de orofaringe.

Comentário do avaliador científico:

Apesar do racional biológico e do interesse clínico, as estratégias de desintensificação de toxicidades em câncer de orofaringe localmente avançado ainda carecem de comprovação robusta. Nesse sentido, a IMPT surge como nova possibilidade.

Com relação à população incluída, chama a atenção o alto número de pacientes brancos (93%), podendo limitar a sua validade externa. Além disso, 95% dos pacientes tinham tumores HPV-positivos/p16-positivos (95%), praticamente restringindo as conclusões a esse subgrupo de melhor prognóstico. A não-padronização dos esquemas de QT concomitante e de indução também pode ser apontada como uma limitação.

Feitas essas ressalvas, trata-se de um estudo positivo para não-inferioridade para SLP e com tendência a ganho de sobrevida global, o que é animador considerando as menores taxas de eventos adversos e a menor necessidade de suporte nutricional enteral. A tendência de benefício em SG sugerida pelo estudo ainda precisa de análise mais robusta de longo prazo.

Assim, a IMPT possibilitou diminuição da toxicidade e manutenção de eficácia no controle da doença, mas – notadamente devido a sua baixa disponibilidade – trata-se de uma estratégia limitada para a prática clínica atual.

Avaliador científico:

Dr. Vinícius Cruz Parrela

Oncologista clínico pelo ICESP-FMUSP

Oncologista clínico no Biocor Instituto – Oncologia D’Or – Nova Lima/MG

Oncologista clínico no Instituto de Oncologia de Ciências Médicas (IONCM) – Belo Horizonte/MG

Instagram: @viniciuscparrela

Cidade de atuação: Belo Horizonte e Nova Lima/MG