SBOC REVIEW

Título em inglês:

Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Bladder Cancer

Título em português:

Enfortumabe vedotina e pembrolizumabe perioperatórios no câncer de bexiga

Citação:

Vulsteke C, Adra N, Danchaivijitr P, Sabadash M, Rodriguez-Vida A, Zhang Z, et al. KEYNOTE-905/EV-303 Investigators. Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Bladder Cancer. N Engl J Med. 2026 Feb 18. doi: 10.1056/NEJMoa2511674.

Resumo do artigo:

O KEYNOTE-905/EV-303 é um estudo fase III, multicêntrico e aberto que avaliou enfortumabe vedotina associado ao pembrolizumabe no cenário perioperatório em comparação à cirurgia isolada em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (T2–T4a N0 ou T1–T4a N1, M0) inelegíveis ou que recusaram quimioterapia baseada em cisplatina. A definição de inelegibilidade seguiu os critérios de Galsky, com exceção da neuropatia periférica. O protocolo foi inicialmente desenhado para comparar pembrolizumabe perioperatório versus cirurgia isolada e posteriormente emendado para incluir o braço com enfortumabe vedotina associado ao pembrolizumabe, que se tornou o principal braço de intervenção.

Após randomização, 170 pacientes foram alocados para o grupo enfortumabe vedotina–pembrolizumabe e 174 para cirurgia isolada. Em relação à população, 77% apresentavam doença T3N0 ou T4aN0, 5% tinham acometimento linfonodal N1, aproximadamente 80% eram inelegíveis à cisplatina, 13% tinham ECOG-PS 2 e 43% tinham idade igual ou superior a 75 anos.

O tratamento experimental consistiu em três ciclos neoadjuvantes de enfortumabe vedotina (1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 3 semanas) combinados ao pembrolizumabe (200 mg no dia 1 a cada 3 semanas), seguidos de cistectomia radical com linfadenectomia pélvica. Após a cirurgia, os pacientes receberam seis ciclos adicionais de enfortumabe vedotina e 14 ciclos de pembrolizumabe. O grupo controle foi submetido à cirurgia isolada, sendo permitido nivolumabe adjuvante conforme indicação clínica após emenda de protocolo (18,6% dos pacientes receberam).

O desfecho primário foi sobrevida livre de eventos (SLE), definida como tempo desde a randomização até progressão radiológica que impedisse cirurgia, doença músculo-invasiva residual em pacientes não operados, impossibilidade de ressecção com intenção curativa, recorrência local ou à distância após cirurgia ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários principais incluíram sobrevida global (SG) e resposta patológica completa (pT0pN0).

A mediana de seguimento foi de 25,6 meses. A cirurgia foi realizada em 87,6% dos pacientes no grupo experimental e em 89,7% no grupo controle. Ocorreram 48 eventos de SLE no grupo intervenção e 95 no grupo controle. A taxa estimada de SLE em dois anos foi de 74,7% no grupo enfortumabe vedotina + pembrolizumabe e 39,4% no grupo controle (HR 0,40; IC 95% 0,28–0,57; p<0,001). A mediana de SLE não foi atingida no grupo experimental e foi de 15,7 meses no grupo controle.

Foram registradas 38 mortes no grupo experimental e 68 no grupo controle. A taxa estimada de SG em dois anos foi de 79,7% versus 63,1%, respectivamente (HR 0,50; IC 95% 0,33–0,74; p<0,001). A mediana de SG não foi atingida no grupo combinação e foi de 41,7 meses no grupo controle.

Resposta patológica completa foi observada em 57,1% dos pacientes no grupo experimental e em 8,6% no grupo controle (diferença absoluta de 48,3 pontos percentuais; IC 95% 39,5–56,5; p<0,001). Downstaging patológico (<pT2pN0) ocorreu em 65,9% versus 12,6%, respectivamente.

Eventos adversos de qualquer grau ocorreram em 100% dos pacientes no grupo experimental (grau ≥3 em 71,3%) e em 64,8% no grupo controle (grau ≥3 em 45,9%). Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 92,2% dos pacientes tratados com a combinação (grau ≥3 em 45,5%), principalmente neuropatia periférica, rash cutâneo, hiperglicemia e fadiga. Eventos adversos levando à redução de dose, descontinuação do tratamento ou morte ocorreram em 15,6%, 37,1% e 1,2% no grupo experimental.

Comentário do avaliador científico:

O KEYNOTE-905/EV-303 representa um avanço importante para pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo inelegíveis à cisplatina, ao demonstrar benefício em SLE e SG, além de altas taxas de resposta patológica completa. Esses resultados ampliam o horizonte terapêutico perioperatório nesse subgrupo de pior prognóstico, configurando um novo padrão de tratamento. No cenário de pacientes elegíveis à cisplatina, o estudo EV-304/B15, apresentado na ASCO GU, também reforça o papel de estratégias perioperatórias com enfortumabe vedotina e imunoterapia.

Algumas questões, contudo, permanecem em aberto. O desenho do estudo não permite definir claramente a contribuição da fase adjuvante, já que o braço experimental incluiu tratamento antes e após a cirurgia, nem se nove ciclos de enfortumabe vedotina são necessários para todos. Ensaios como o VOLGA (NCT04960709) poderão esclarecer o papel de estratégias predominantemente neoadjuvantes. Além disso, biomarcadores como ctDNA pós-cistectomia, à luz do IMvigor011 e de dados exploratórios do NIAGARA, podem futuramente auxiliar na seleção de quem realmente se beneficia da adjuvância.

Por fim, as elevadas taxas de resposta patológica completa reacendem a discussão sobre preservação vesical. Terapias sistêmicas neoadjuvantes mais ativas podem embasar estudos que avaliem evitar a cistectomia em pacientes selecionados.

Avaliador científico:

Dr. Rogério Almeida Moreno Santos

Oncologista Clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)-USP

Oncologista na Oncologia D’Or e na Rede Mário Gatti

Mestrando em Oncologia pela USP

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @rogerioams

Cidades de atuação: São Paulo/SP e Campinas/SP

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. José Maurício Segundo Correia Mota.