SBOC REVIEW

Título em inglês:

Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors

Título em português:

Estudo de Fase 1 do Rezatapopt, um Reativador de p53, em Tumores com Mutação TP53 Y220C

Citação:

Dumbrava EE, Shapiro GI, Parikh AR, Johnson ML, Tolcher AW, Thompson JA, et al. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C-Mutated Tumors. N Engl J Med. 2026 Feb 26;394(9):872-883. doi: 10.1056/NEJMoa2508820.

Resumo do artigo:

O TP53 é o gene mais frequentemente mutado nos tumores sólidos, com alterações em mais de 50% dos casos – podendo chegar a 95% nos tumores ovarianos serosos de alto grau. A mutação Y220C ocorre em aproximadamente 1% dos tumores sólidos e gera instabilidade térmica da proteína p53, com perda de sua função de supressão tumoral. Diferentemente de outras mutações do TP53, a Y220C cria um pequeno bolsão acessível a pequenas moléculas. O rezatapopt (PC14586) é uma pequena molécula oral, primeira da classe, que se conecta a esse bolsão por meio de ligações de hidrogênio não covalentes, estabilizando seletivamente a p53 Y220C em sua conformação original e reativando sua função supressora. Estudos pré-clínicos não evidenciaram atividade no TP53 selvagem ou com outras mutações.

O PYNNACLE é um estudo de fase 1, multicêntrico, braço único, publicado no New England Journal of Medicine. A fase 1 incluiu escalonamento de dose para determinar a dose máxima tolerada, otimização de dose conforme os princípios do Projeto Optimus e avaliação do perfil de segurança. Foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais, tumores sólidos avançados ou metastáticos com mutação TP53 Y220C, ECOG 0–1 e progressão após pelo menos uma linha de terapia prévia (mediana de 3 linhas; variação: 1–9). O tratamento consistiu em rezatapopt oral em ciclos contínuos de 21 dias.

Na data de corte (15/12/2023), 77 pacientes haviam recebido rezatapopt em oito níveis de dose: 150 mg, 300 mg, 600 mg, 1150 mg, 1500 mg, 2000 mg ou 2500 mg uma vez ao dia, ou 1500 mg duas vezes ao dia; 67 receberam dose na faixa eficaz (≥1150 mg). A mediana de idade foi 62 anos (32–84), com 46 mulheres (60%). Os tumores mais frequentes foram: ovário 23 pacientes (30%), pâncreas 14 (18%), mama 10 (13%) e cólon 9 (12%). Além disso, 22 pacientes (29%) apresentavam comutação de KRAS.

Não houve toxicidade dose-limitante com dose única diária (150–2500 mg). Na dose de 1500 mg duas vezes ao dia, 2 pacientes apresentaram toxicidades limitantes (elevação de aminotransferases grau 3 e lesão renal aguda grau 3), definindo-a como dose máxima tolerada. Após otimização, os dados de segurança, eficácia e farmacocinética justificaram a seleção de 2000 mg uma vez ao dia com alimento como dose recomendada para a fase 2.

Os eventos adversos mais comuns foram náusea (58%), êmese (44%), elevação de creatinina (39%), fadiga (39%) e anemia (36%). Anemia foi o evento grau 3 mais frequente (16%). Modificação de dose ocorreu em 50 dos 77 pacientes (65%), e apenas 2 (3%) descontinuaram por evento relacionado ao tratamento.

Dos 71 pacientes avaliáveis, a taxa de resposta global (ORR) pelo investigador foi de 20%, confirmada por revisão central independente. As respostas ocorreram em câncer de ovário (n = 7), mama (n = 3), endométrio, cabeça e pescoço, próstata e pulmão de pequenas células (n = 1 cada). Todos os respondedores apresentavam KRAS selvagem; no subgrupo KRAS selvagem em dose eficaz, a ORR foi de 30% (14/46). A mediana de tempo até resposta foi 1,4 meses, com duração de resposta de 7,0 meses (IC 95% 2,8–10,6), SLP de 4,3 meses (IC 95% 2,8–5,5) e SG de 11,4 meses (IC 95% 6,4–14,9).

Em síntese, o rezatapopt apresentou perfil de segurança manejável e demonstrou atividade antitumoral em diversos tumores sólidos portadores da mutação TP53 Y220C, oferecendo prova de conceito para a reativação farmacológica direta da p53.

Comentário do avaliador científico:

O estudo PYNNACLE representa uma quebra de paradigma no tratamento dos tumores sólidos, ao explorar a reativação da proteína p53 em tumores portadores da mutação TP53 Y220C.

Globalmente, existe uma estimativa de 20 milhões de pessoas com o diagnóstico de câncer e, aproximadamente, metade carrega uma mutação de TP53. A mutação Y220C está presente em 1% dos tumores sólidos e corresponde à nona mutação mais comum. Restaurar essa atividade de supressão pode apresentar um enorme potencial no tratamento dos tumores sólidos.

Do ponto de vista metodológico, o estudo apresenta um desenho adequado de escalonamento/otimização de dose, avaliação farmacocinética, definição de dose máxima tolerada e eficácia. Os desfechos secundários revelaram resultados interessantes se pensarmos em uma população exposta a múltiplas linhas de tratamento.

Por outro lado, por se tratar de um estudo de fase I, o PYNNACLE ainda apresenta algumas limitações importantes. A heterogeneidade tumoral, o número amostral restrito e o braço único acabam restringindo maiores conclusões. Além disso, a baixa frequência da mutação TP53 Y220C limita o potencial impacto do uso da medicação, uma vez que é necessário um ponto de ancoragem para a conexão da droga e, consequente reativação do P53. Outras mutações de TP53 não se mostraram tão receptivas a essa conexão.

Por fim, historicamente, as terapias direcionadas aos genes de supressão tumoral não se provaram eficazes. O estudo PYNNACLE, ao demonstrar a viabilidade da reativação de p53 em tumores sólidos, pode ser o início de uma revolução.

Avaliador científico:

Dr. Daniel Gonçalves Kischinhevsky

Oncologista clínico pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA)

Oncologista clínico no Grupo Américas e no INCA

Pesquisador no Instituto Américas

Instagram: daniel_kischin e daniel.kischinhevsky

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ