SBOC REVIEW

Título em inglês:

Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for HRR-deficient metastatic castration-sensitive prostate cancer: a randomized phase 3 trial

Título em português:

Niraparibe, acetato de abiraterona e prednisona para câncer de próstata metastático sensível a castração, com deficiência de HRR: um estudo randomizado de fase 3

Citação:

Attard G, Agarwal N, Graff JN, Sandhu S, Efstathiou E, Özgüroğlu M, et al. Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for HRR-deficient metastatic castration-sensitive prostate cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Dec;31(12):4109-4118. doi: 10.1038/s41591-025-03961-8.

Resumo do artigo:

O estudo AMPLITUDE avaliou o uso de niraparibe, um inibidor da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), associado ao acetato de abiraterona e prednisona (AAP) no cenário de câncer de próstata metastático sensível à castração (mCPSC), em pacientes portadores de ao menos uma alteração germinativa ou somática em genes de reparo por recombinação homóloga (HRR), incluindo BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B e RAD54L. O desfecho primário de sobrevida livre de progressão radiológica (SLPr) foi alcançado na população com intenção de tratar, com benefício mais expressivo entre pacientes com mutação em BRCA.

Trata-se de um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, no qual 696 pacientes foram randomizados para receber niraparibe 200 mg associado a AAP (abiraterona 1.000 mg + prednisona 5 mg) e terapia de privação androgênica (ADT), ou placebo + AAP + ADT (controle). Esta publicação apresentou a análise primária e final do desfecho primário (SLPr), além da primeira análise interina dos desfechos secundários, incluindo sobrevida global (SG). O plano estatístico utilizou um delineamento sequencial gráfico, com três desfechos hierarquizados, mantendo o controle do erro tipo I global em 5%. As análises formais concentraram-se em duas populações principais: pacientes com mutações em BRCA1/2 e a população global HRR+ por intenção de tratar.

Resultados apresentados na ASCO 2025 e agora publicados neste artigo da Nature Medicine demonstraram benefício significativo no primeiro teste hierárquico de eficácia no subgrupo BRCA+, com redução de 48% no risco de progressão radiológica ou morte (HR 0,52; IC 95% 0,37–0,72; p < 0,0001), com mediana de SLPr não atingida, em comparação a 26 meses no grupo controle.

Na população HRR+, observou-se redução de 37% no risco (HR 0,63; IC 95% 0,49–0,80; p = 0,0001), com mediana não atingida versus 29,5 meses no controle. A análise exploratória por subgrupos demonstrou que o benefício não foi significativo em portadores de mutações HRR não-BRCA (HR 0,81; IC95% 0,56-1,18).

Entre os desfechos secundários, niraparibe foi associado a um menor tempo para progressão de sintomas no subgrupo BRCA+ (HR 0,44; IC 95% 0,29–0,68; p = 0,0001) e na população HRR+ (HR 0,50; IC 95% 0,36–0,69; p = 0,0001).

A análise interina de SG, ainda imatura, sugeriu redução de 25% no risco de morte na população BRCA+ (HR 0,75; IC 95% 0,51–1,11; p = 0,15) e de 21% na população HRR+ (HR 0,79; IC 95% 0,59–1,04; p = 0,10). Até a última análise, 33% dos pacientes do grupo controle foram expostos a iPARP em linhas subsequentes.

A taxa de resposta objetiva foi semelhante entre os grupos (72% vs. 74%); entretanto, a duração da resposta foi superior no grupo tratado com niraparibe (p = 0,008), assim como o tempo para progressão do PSA (HR 0,50; IC 95% 0,39–0,65; p < 0,0001).

O perfil de segurança foi favorável e de acordo com o usualmente observado com niraparibe, com anemia como evento adverso mais frequente no grupo intervenção (52%, sendo 29% grau ≥ 3), comparado a 24% (5% grau ≥ 3) no controle. A taxa de descontinuação por eventos adversos diferiu em aproximadamente 5% entre os grupos.

Comentário do avaliador científico:

O estudo AMPLITUDE consolida-se como o primeiro estudo de fase III a demonstrar benefício significativo em SLPr com o acréscimo de um iPARP à primeira linha de tratamento do câncer de próstata metastático sensível à castração. Esses achados estão em consonância com os resultados do estudo MAGNITUDE, que demonstrou o benefício do niraparibe no cenário resistente à castração, particularmente na população HRR+.

Assim como no contexto resistente à castração, o benefício clínico do niraparibe é substancialmente mais robusto na população portadora de mutações em BRCA. Em pacientes com outras alterações em HRR, o benefício é mais limitado e heterogêneo. Em virtude do reduzido número de pacientes com essas mutações específicas, apenas os subgrupos BRCA+ e HRR+ dispõem de poder estatístico adequado para testes formais. Seriam necessárias análises adicionais para melhor compreender o impacto das alterações em HRR não-BRCA.

Dessa forma, os resultados do AMPLITUDE sugerem uma nova opção terapêutica para pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração e alterações em genes da recombinação homóloga. Em dezembro de 2025, o FDA aprovou o niraparibe para pacientes no cenário castração-sensível metastático, mas apenas para pacientes com mutações em BRCA2. Esses dados reforçam a importância da incorporação rotineira de testes genéticos para HRR na prática clínica do câncer de próstata metastático.

Avaliador científico:

Dr. Nildevande Firmino Lima Júnior

Oncologista Clínico pelo Hospital Sírio Libanês (SP)

Oncologista do Hospital de Câncer de Pernambuco e Hospital Santa Joana/Rede Américas – Recife/PE

Membro do comitê de tumores urológicos da SBOC

Instagram: @nildevande.firmino

Cidade de atuação: Recife/PE