SBOC REVIEW

Citação:

Fang W, Wu L, Meng X, Yao Y, Zuo W, Yao W, et al. Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026 Jan 1;394(1):13-26. doi: 10.1056/NEJMoa2512071.

Resumo do artigo:

O estudo OptiTROP-Lung04 avaliou a eficácia e a segurança do sacituzumabe tirumotecano (sac-TMT) em 376 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado. Trata-se de um estudo randomizado, multicêntrico, de fase III, conduzido exclusivamente na China, no qual 100% dos pacientes incluídos eram asiáticos. Foram elegíveis pacientes com CPNPC com mutações ativadoras clássicas do EGFR, com progressão documentada após pelo menos um inibidor da tirosina quinase (TKI) do EGFR. A estratificação foi feita com base no uso prévio de TKI de terceira geração (uso em primeira linha; segunda linha; ou sem uso prévio) e pela presença ou não de metástases cerebrais. A maioria dos pacientes havia recebido previamente TKIs de terceira geração, com uma menor proporção exposta a TKIs de primeira e segunda geração.

Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber sac-TMT, na dose de 5 mg/kg, nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias; ou doublet de platina com pemetrexede até progressão de doença ou toxicidade inaceitável. No braço controle, 72% dos pacientes receberam carboplatina e 28% cisplatina.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada por revisão central independente, e os principais desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO) e segurança.

O estudo demonstrou ganho estatisticamente significativo de sobrevida livre de progressão no braço tratado com sac-TMT em comparação à quimioterapia (QT). A mediana de SLP foi de 8,3 meses no grupo sac-TMT versus 4,3 meses no grupo QT (HR 0,49; IC 95% 0,39–0,62).

Observou-se também benefício significativo em sobrevida global, com mediana ainda não estimável no braço experimental, em comparação com 17,4 meses no braço QT (HR 0,60; IC 95% 0,44–0,82; p = 0,001). A taxa de SG em 18 meses foi de 65,8% (IC 95% 58,3–72,3) no braço sac-TMT e 48,0% (IC 95% 40,2–55,4) no braço controle. A TRO foi superior no braço experimental (60,6% versus 43,1%), com respostas mais profundas e duradouras.

Em relação à segurança, a taxa de eventos adversos grau ≥3 relacionados ao tratamento foi de 58% no grupo sac-TMT e 54% no grupo controle. Entre as toxicidades não-hematológicas mais frequentes do sac-TMT, destacaram-se alopecia (83,5%), estomatite (64,4%), náusea (47,3%), anorexia (41,5%) e fadiga (38,3%). As toxicidades hematológicas foram clinicamente relevantes, incluindo neutropenia em 75,5% dos pacientes (39,9% grau ≥3), leucopenia em 83,5% (27,7% grau ≥3), anemia em 84,6% (11,2% grau ≥3) e trombocitopenia em 27,1% (2,1% grau ≥3). Reduções de dose foram necessárias em 30,3% dos pacientes e interrupções temporárias em 36,7%, sem descontinuações definitivas ou óbitos relacionados ao tratamento no braço experimental.

Em conjunto, os dados do estudo OptiTROP-Lung04 demonstram que o sac-TMT apresenta atividade antitumoral consistente e clinicamente relevante em pacientes com CPNPC EGFR mutado em estágio avançado, previamente tratados com TKI. O estudo demonstrou benefícios em SLP, SG e TRO em comparação ao doublet de platina. O perfil de segurança mostrou-se previsível e manejável, com toxicidades conhecidas e que fazem parte da prática clínica.

Comentário do avaliador científico:

O OptiTROP-Lung04 fornece evidências adicionais de que o sac-TMT é uma estratégia terapêutica biologicamente coerente e clinicamente ativa no cenário de CPNPC EGFR-mutado após progressão a TKI, expandindo os achados previamente observados no estudo de fase II, OptiTROP-Lung03. Diferentemente de ensaios com ADCs anti-Trop-2 conduzidos em populações não-selecionadas, nos quais o benefício clínico foi limitado, a eficácia observada neste estudo reforça a relevância da seleção molecular, sugerindo que o efeito do sac-TMT é fortemente dependente do contexto biológico do tumor EGFR mutado.

Do ponto de vista farmacológico, o sac-TMT é um ADC anti–Trop-2 conjugado por linker clivável a um inibidor de topoisomerase I derivado do belotecano, com elevada razão droga-anticorpo (7,4) e efeito “bystander”. Evidências pré-clínicas indicam que mutações do EGFR aumentam a internalização e a captação lisossomal do sac-TMT, o que pode explicar sua maior atividade nesta população.

O benefício observado frente ao doublet de platina levanta nova possibilidade de sequenciamento terapêutico neste cenário, embora a condução exclusiva do estudo em população asiática imponha cautela quanto à extrapolação para o cenário ocidental. Além disso, a ausência atual de aprovação pelas principais agências regulatórias e o rápido surgimento de novas estratégias terapêuticas nesse contexto tornam o sequenciamento ideal dessas abordagens um desafio clínico e que dificilmente será estabelecido de forma definitiva.

Avaliador científico:

Dr. Pedro Henrique Benfatti Gomes

Oncologista clínico pelo A.C. Camargo Cancer Center – São Paulo/SP

Oncologista assistente no Hospital Sírio-Libanês em São Paulo/SP e no Hospital Regional Rota dos Bandeirantes em Barueri/SP

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @pedrohbgomes

Cidade de atuação: São Paulo/SP