SBOC REVIEW

Título em inglês:

Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.

Título em português:

Trastuzumabe deruxtecana mais pertuzumabe para o câncer de mama HER2-positivo metastático.

Citação:

Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, Barroso-Sousa R, Park YH, Rimawi MF, et al., DESTINY-Breast09 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Oct 29. doi: 10.1056/NEJMoa2508668.

Resumo do artigo:

O estudo DESTINY-Breast09 avaliou a combinação do anticorpo droga-conjugado (ADC) trastuzumabe deruxtecana associado ao pertuzumabe como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama HER2-positivo avançado.

Trata-se de um estudo fase 3, randomizado, multicêntrico, que comparou o padrão de tratamento atual (THP aos moldes do estudo CLEOPATRA) versus a combinação de trastuzumabe deruxtecana associado a pertuzumabe (T-DXd-Pertuzumabe) ou a trastuzumabe deruxtecana combinado a placebo. A randomização foi 1:1:1, sendo o desfecho primário do estudo a sobrevida livre de progressão (SLP) por revisor central, e os desfechos secundários foram sobrevida global, taxa de resposta, duração de resposta e segurança.

Foram incluídas pacientes metastáticas de novo ou que apresentaram recorrência após 6 meses do término do tratamento da doença inicial, e que não haviam realizado tratamento citotóxico no cenário avançado. Era permitida uma linha de terapia endócrina em cenário metastático, apesar de ter sido pouco representada no estudo (1,3% dos casos). Foi permitida a inclusão de pacientes com doença no sistema nervoso central, desde que a doença seja assintomática e/ou previamente tratada (6,5% da população do estudo). As pacientes foram estratificadas de acordo com os seguintes parâmetros: doença metastática de novo vs. doença recidivante, status dos receptores hormonais e presença ou ausência de mutação do PIK3CA.

Entre abril de 2021 e outubro de 2023, foram randomizados 1.157 pacientes. Destas, a média de idade foi de 54 anos, 51,9% dos pacientes com doença metastática de novo, 54% com status do receptor hormonal positivo e 30,8% com mutação do PI3KCA. Cerca de 43,5% dos pacientes receberam tratamento sistêmico neo(adjuvante), sendo que apenas 28,3% receberam trastuzumabe e 7,1% pertuzumabe.

Nesta primeira publicação, foram reportados os dados dos braços da combinação de T-DXd com pertuzumabe versus o braço controle THP. Os dados de trastuzumabe deruxtecana combinado a placebo são imaturos e ainda não foram disponibilizados.

Com um seguimento médio de 29,2 meses, o estudo foi positivo para seu desfecho primário, evidenciando uma mediana de SLP de 40,7 meses para o braço da combinação de T-DXd com pertuzumabe versus 26,9 meses para o braço THP, com HR0,56 (IC 95%, 0,44-0,71). A análise de subgrupo para SLP demonstrou benefício em favor do braço do T-DXd com pertuzumabe em todos os subgrupos analisados, inclusive naqueles estratificados no desenho do estudo.

Os desfechos secundários também foram apresentados. A taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 85,1% para o braço da combinação de T-DXd com pertuzumabe (sendo 15,1% de resposta completa) versus 78,6% para THP (com 8,5% de resposta completa). A mediana de duração de resposta também foi superior no braço da combinação de T-DXd, com pertuzumabe versus THP com 39,2 meses versus 26,4 meses respectivamente. Quando avaliada a segurança do tratamento, os eventos sérios ocorreram em 27,0% no braço da combinação T-DXd com pertuzumabe e em 25,1% para o braço THP. Para eventos de grau 3 ou maior, os dados foram semelhantes entre os braços analisados. Ressalta-se que a necessidade de redução de dose foi de 45,9% versus 19,9% para T-DXd com pertuzumabe e THP, respectivamente. A descontinuação do tratamento foi de 20,7% versus 28,3% para T-DXd com pertuzumabe e THP, respectivamente.

Importante destacar que os eventos adversos de maior interesse, como doença pulmonar intersticial (pneumonite), ocorreram em 12,1% dos pacientes que receberam T-DXd com pertuzumabe, sendo em sua maioria grau 1 ou 2. Apenas 2 pacientes tiveram pneumonite grau 5 relacionada ao tratamento com T-DXd associado a pertuzumabe. Outro evento de interesse é a disfunção ventricular esquerda, ocorrendo em 11% dos pacientes, sendo apenas 1 paciente com evento grau 4 para a combinação de T-DXd com pertuzumabe ao passo que 7,1% tiveram essa toxicidade no braço THP.

Os dados de sobrevida global (SG) ainda são imaturos e aguardam publicação futura.

Comentário do avaliador científico:

O estudo DESTINY-Breast09 avaliou em primeira linha a combinação do trastuzumabe deruxtecana associado ao pertuzumabe versus o padrão de tratamento para este cenário, que consistia na combinação de quimioterapia à base de taxano associada ao duplo bloqueio HER2. O estudo foi clinicamente relevante e estatisticamente significativo para seu desfecho primário de sobrevida livre de progressão. O benefício mediano foi de 13,8 meses a favor de T-DXd com pertuzumabe, com uma redução relativa de 44% no risco de progressão e/ou morte.

Do ponto de vista prático, algumas dúvidas ainda permanecem. Será que todas as pacientes necessariamente deverão receber ADC na 1ª linha? Existe algum perfil de paciente ou biomarcador que consiga definir o melhor sequenciamento de tratamento? Será mesmo necessário manter T-DXd com pertuzumabe até a progressão de doença? Neste último quesito, sabemos que no follow-up de 8 anos do estudo CLEOPATRA, quase 20% das pacientes estavam sem progressão de doença na fase do HP de manutenção. Outro ponto que aquece essa discussão é o claro benefício de estratégias mais modernas de manutenção após indução com THP. Exemplos incluem o uso de endocrinoterapia e palbociclibe, aos moldes do estudo PATINA, e de tucatinibe, baseado no estudo HER2CLIMB-05. Ressalta-se também a imaturidade dos dados do braço de ADC isolado avaliado no DB-09.

Entretanto, esta nova evidência científica tem o potencial de mudança de prática clínica pelo ganho robusto demonstrado do trastuzumabe deruxtecana associado ao pertuzumabe versus o tratamento padrão. Essa combinação recebeu aprovação regulatória pelo FDA americana em dezembro de 2025, e ainda não foi aprovada pela Anvisa.

Avaliador científico:

Dr. Felipe Magaldi de Carvalho

Oncologista clínico pelo Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo

Oncologista clínico no Grupo Oncoclinicas&Co

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Cidade de atuação: São Paulo/SP

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Cristiano Augusto Andrade de Resende.