SBOC REVIEW

Título em inglês:

Preoperative mFOLFIRINOX versus PAXG for stage I–III resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PACT-21 CASSANDRA): results of the first randomisation analysis of a randomised, open-label, 2×2 factorial phase 3 trial

Título em português:

mFOLFIRINOX pré-operatório versus PAXG para adenocarcinoma ductal pancreático ressecável e borderline ressecáveis estágios I–III (PACT-21 CASSANDRA): resultados da primeira análise de randomização de um estudo clínico randomizado, aberto, fatorial 2×2, de fase 3

Citação:

Reni M, Macchini M, Orsi G, Procaccio L, Malleo G, Carconi C, et al., Preoperative mFOLFIRINOX versus PAXG for stage I-III resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PACT-21 CASSANDRA): results of the first randomisation analysis of a randomised, open-label, 2 × 2 factorial phase 3 trial. Lancet. 2026 Dec 20;406(10522):2945-2956. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01685-X

Resumo do artigo:

O estudo PACT-21 CASSANDRA testou a superioridade do regime PAXG em comparação ao mFOLFIRINOX como quimioterapia pré-operatória em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático ressecável ou borderline ressecável nos estágios I a III. O regime PAXG demonstrou superioridade significativa em sobrevida livre de eventos (SLE) em relação ao padrão mFOLFIRINOX.

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, aberto, fatorial 2×2, de fase III, conduzido em 17 centros acadêmicos italianos. Participaram pacientes entre 18 e 75 anos, com adenocarcinoma ductal pancreático confirmado histologicamente, performance status de Karnofsky ≥70, classificados como ressecáveis ou borderline ressecáveis segundo critérios anatômicos e biológicos (incluindo o marcador CA19-9).

Os participantes foram randomizados 1:1 para receber PAXG (cisplatina, nab-paclitaxel, capecitabina e gemcitabina) ou mFOLFIRINOX (fluorouracil, leucovorin, irinotecano e oxaliplatina) por 4 meses, seguidos de uma segunda randomização para 2 meses de quimioterapia adicional, seja pré- ou pós-operatória. O desfecho primário foi a SLE na população por intenção de tratar, calculada da randomização até o primeiro evento: (1) progressão radiológica; (2) recorrência da doença; (3) dois aumentos consecutivos do CA19-9 (≥20% com intervalo ≥4 semanas); (4) irressecabilidade; (5) metástase intraoperatória; ou (6) óbito.

Entre novembro de 2020 e abril de 2024, 260 pacientes foram randomizados (132 no braço PAXG e 128 no mFOLFIRINOX). As características basais foram similares, com cerca de metade dos pacientes classificados como borderline ressecáveis. Todos receberam ao menos um ciclo de terapia. Após seguimento mediano de 28,5 meses, o esquema PAXG demonstrou superioridade estatística. A mediana de SLE foi de 16,0 meses no grupo PAXG versus 10,2 meses no grupo mFOLFIRINOX (HR 0,63; IC 95% 0,47–0,84; p=0,0018). A taxa de SLE em 1 ano foi de 61% versus 45%, e em 3 anos a diferença foi de 33% para PAXG versus 13% para o mFOLFIRINOX.

O benefício foi consistente em todas as análises de subgrupo. O braço PAXG também se mostrou superior em taxas de controle de doença, redução de CA19-9, estágio patológico precoce, ressecções com linfonodos negativos e menor incidência de metástases intraoperatórias ou precoces. Não houve diferença significativa quanto às taxas de ressecção, margens cirúrgicas livres ou complicações cirúrgicas. Os dados de sobrevida global ainda não estão maduros, mas resultados preliminares indicam uma sobrevida mediana de 32,1 meses no grupo PAXG versus 26,4 meses no grupo mFOLFIRINOX.

Eventos adversos grau ≥3 ocorreram em 66% no grupo PAXG e 61% no mFOLFIRINOX, incluindo um evento fatal, sem diferenças clínicas relevantes no perfil de toxicidade global. A análise de qualidade de vida demonstrou que o PAXG resultou em deterioração clinicamente significativa em menos domínios funcionais do que o mFOLFIRINOX.

Comentário da avaliadora científica:

O PACT-21 CASSANDRA comparou os regimes PAXG e mFOLFIRINOX no cenário neoadjuvante do adenocarcinoma de pâncreas ressecável e borderline. Embora o PAXG tenha dobrado a sobrevida livre de eventos (SLE) em 3 anos, algumas limitações metodológicas exigem cautela. Elas incluem a definição de SLE, que incorpora variações do CA19-9, e a inclusão de uma população mista (ressecável e borderline). Outro aspecto é a ausência de um braço de cirurgia upfront, impedindo conclusões definitivas sobre o impacto da neoadjuvância nos tumores anatomicamente ressecáveis. Esses pontos dificultam a generalização dos resultados.

O PAXG pareceu ter toxicidades aceitáveis no estudo, mas persistem dúvidas sobre sua tolerabilidade no “mundo real”. Vale ressaltar que a análise de qualidade de vida foi comprometida por uma perda de dados desigual (65,1% no mFOLFIRINOX versus 85,9% no PAXG), possivelmente associada à toxicidade do esquema ou à progressão da doença.

Na prática, o PAXG não se estabelece como padrão universal, mas como uma opção para casos selecionados. O ganho em SLE parece consistente. Embora o estudo sugira maior controle da doença com PAXG, será necessário aguardar os dados de sobrevida global para entender o real benefício deste esquema.

Avaliadora científica:

Dra. Fernanda de Oliveira Bombarda

Oncologista clínica pelo Hospital de Amor – Barretos/SP

Oncologista clínica no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP (HCRP-USP)

Instagram: @drafernandabombarda

Cidade de atuação: Ribeirão Preto/SP