SBOC REVIEW

Título em inglês:

Pembrolizumab plus lenvatinib in recurrent gynaecological clear cell carcinoma (LARA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial

Título em português:

Pembrolizumabe mais lenvatinibe no carcinoma ginecológico de células claras recorrente (LARA): um estudo multicêntrico, de braço único, fase 2

Citação:

Ngoi NYL, Lee JY, Lim D, Thian YL, Lim YW, Chan JJ, et al. Pembrolizumab plus lenvatinib in recurrent gynaecological clear cell carcinoma (LARA): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2026 Feb;27(2):201-211. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00662-X.

Resumo do artigo:

O estudo LARA foi um ensaio clínico de fase II, multicêntrico e de braço único, que avaliou a combinação de pembrolizumabe e lenvatinibe em pacientes com diagnóstico de carcinoma de células claras de ovário ou endométrio previamente expostas a pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO) em 24 semanas. Entre os desfechos secundários, foram avaliadas a sobrevida livre de progressão (SLP), a duração da resposta e a sobrevida global (SG).

As participantes receberam 200 mg de pembrolizumabe a cada três semanas, em combinação com 20 mg de lenvatinibe administrados diariamente, até progressão da doença, ocorrência de toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento. Reduções de dose do lenvatinibe foram permitidas em casos de toxicidades relacionadas ao tratamento.

A mediana de idade das participantes foi de 52 anos. Vinte e quatro pacientes (89%) apresentavam carcinoma primário de células claras de ovário, enquanto três (11%) tinham câncer primário de endométrio. As participantes haviam recebido mediana de duas linhas terapêuticas prévias, dentre elas, 17 (63%) apresentaram progressão da doença após tratamento com bevacizumabe ou outro inibidor antiangiogênico. Além disso, 16 pacientes (59%) apresentaram progressão após um intervalo livre de quimioterapia à base de platina inferior a seis meses.

Ao todo, 25 pacientes foram incluídos na análise modificada por intenção de tratar para o desfecho primário. Nas primeiras 24 semanas, dez dos 25 participantes apresentaram resposta objetiva parcial confirmada, resultando em uma taxa de resposta objetiva de 40% (IC 95%: 21–61). Com mediana de acompanhamento de 21,0 meses, apenas um dos 27 participantes permanecia em tratamento, enquanto os demais 26 haviam descontinuado a terapia, sendo a progressão da doença o motivo mais frequente para a interrupção.

No corte de dados de 19 de março de 2025, a mediana de SLP foi de 6,4 meses (IC 95%: 3,4–9,5), a mediana da duração da resposta foi de 6,6 meses (IC 95%: 6,0–não disponível) e a mediana de SG foi de 15,6 meses (IC 95%: 7,9–não disponível).

Em análise exploratória post hoc, pacientes com carcinoma primário de células claras de ovário apresentaram mediana de SLP de 6,5 meses (IC 95%: 3,6–9,6) e mediana de SG de 19,4 meses (IC 95%: 10,0–não disponível).

Eventos adversos de grau 3–4 ocorreram em 14 pacientes (52%), sendo os mais frequentes hipertensão, plaquetopenia e elevação de ALT e AST. Não houve mortes relacionadas ao tratamento. Redução de dose ou descontinuação do lenvatinibe ocorreu em 89% das pacientes, porém sem impacto negativo na taxa de resposta.

Comentário da avaliadora científica:

O tratamento dos carcinomas de células claras do trato ginecológico permanece desafiador, uma vez que esses tumores são classicamente considerados quimiorresistentes, com taxas de resposta à quimioterapia entre 0% e 19%. Além disso, devido à sua raridade, são pouco representados em estudos clínicos randomizados robustos.

No estudo LARA, a combinação de pembrolizumabe e lenvatinibe demonstrou atividade clínica relevante, com taxa de resposta objetiva em 24 semanas de 40%, atingindo o desfecho primário em uma população previamente exposta à platina. Destaca-se que 59% das pacientes apresentavam intervalo livre de platina inferior a seis meses, não sendo candidatas à reexposição. Esses achados reforçam o potencial benefício da imunoterapia nesses tumores.

O estudo apresenta algumas limitações, que incluem o pequeno tamanho amostral; o desenho não randomizado, de braço único; e a população exclusivamente asiática, tratada em centros na Coreia do Sul e em Singapura. Além disso, o LARA incluiu apenas três pacientes com câncer de endométrio, limitando a extrapolação dos resultados para esse subgrupo.

Estão em estudo outras estratégias envolvendo imunoterapia para tumores ginecológicos de células claras. A associação de anti-PD-1 e anti-CTLA-4, por exemplo, demonstrou atividade em estudos de fase II. Dessa forma, a estratégia combinada ideal com imunoterapia, seja por meio do bloqueio de VEGF ou de CTLA-4, ainda permanece incerta.

Avaliadora científica:

Dra. Ana Beatriz Tavares Filgueiras

Oncologista clínica pelo Instituto do Câncer do Ceará

Oncologista clínica no Grupo Oncoclínicas e CRIO

Fellowship em Tumores Femininos

Instagram: @beatriztavaresf

Cidade de atuação: Fortaleza/CE