SBOC REVIEW

Título em inglês:

Molecular profile-based adjuvant treatment for women with high-intermediate risk endometrial cancer (PORTEC-4a): results of a randomised, open-label, phase 3, multicentre, non-inferiority trial

Título em português:

Tratamento adjuvante baseado em perfil molecular para mulheres com câncer de endométrio de risco intermediário alto (PORTEC-4a): resultados de um estudo de não-inferioridade, fase 3, randomizado, aberto e multicêntrico

Citação:

van den Heerik ASVM, Horeweg N, Haverkort MAD, Kuijsters N, Kommoss S, Koppe FLA, et. al. Molecular profile-based adjuvant treatment for women with high-intermediate risk endometrial cancer (PORTEC-4a): results of a randomised, open-label, phase 3, multicentre, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2026 Jan;27(1):23-35. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00612-6

Resumo do artigo:

O PORTEC-4a avaliou o uso do perfil molecular para guiar o tratamento adjuvante em mulheres com câncer de endométrio localizado de risco intermediário-alto. Trata-se de um estudo randomizado, fase III, aberto, multicêntrico, de não- inferioridade, conduzido em 8 países europeus. Foram incluídas pacientes ≥18 anos com carcinoma endometrioide de endométrio e risco intermediário-alto segundo FIGO 2009: estádio IA grau 3; IB grau 1–2 com invasão angiolinfática (IAL); IB grau 3 sem IAL; IIB grau 1–2 e idade ≥60 anos; ou estádio II microscópico grau 1.

Inicialmente concebido como PORTEC-4, o estudo foi emendado após dificuldade de recrutamento e evidências prognósticas dos subgrupos moleculares no PORTEC-1 e PORTEC-2, passando a incorporar a estratificação molecular (PORTEC-4a) na decisão da adjuvância. As pacientes eram randomizadas 2:1 para tratamento guiado pelo perfil molecular vs. braquiterapia padrão.

No braço guiado pelo perfil molecular, o tratamento adjuvante foi definido como: omissão para perfil favorável (POLE mutado ou perfil molecular não específico [NSMP] com CTNNB1 selvagem); braquiterapia para perfil intermediário (dMMR ou NSMP com CTNNB1 mutado); e radioterapia pélvica para perfil desfavorável (p53 aberrante, IAL substancial ou expressão de L1CAM ≥10%).

O desfecho primário era incidência cumulativa de recidiva vaginal em 5 anos, com uma margem pré-definida de não-inferioridade de 7,0%.

564 pacientes foram elegíveis para análise após seguimento mediano de 58,1 meses. A idade mediana foi de 69 anos. O perfil molecular NSMP foi o mais prevalente (59%), seguido de dMMR (29%), POLEmut (9%) e p53abn (3%).

No braço de perfil molecular (N=367), 46% apresentavam perfil favorável, 40% intermediário e 15% desfavorável. No braço controle (N=197), 55% tinham perfil favorável, 33% intermediário e 12% desfavorável.

Quanto ao desfecho primário, a incidência cumulativa de recorrência vaginal em 5 anos foi de 4,5% no grupo guiado pelo perfil molecular vs. 1,6% no grupo padrão (HR 2,71; IC95% 0,79–9,34). O limite superior do IC unilateral de 95% para a diferença foi de 5,3%, abaixo da margem pré-definida de não-inferioridade (p < 0,01).

Os desfechos secundários foram semelhantes entre os grupos. Em 5 anos, a recorrência pélvica foi de 3,2% no grupo molecular vs. 5,2% no padrão (HR 0,65; IC95% 0,27–1,56), e a recorrência locorregional de 8,8% vs. 7,5% (HR 1,21; IC95% 0,63–2,32). A incidência de metástases à distância foi de 10,5% em ambos os braços. A sobrevida global em 5 anos foi de 88,0% vs. 90,9% (HR 1,24; IC95% 0,72–2,13).

Entre as pacientes de perfil favorável (N=277), ocorreram 7 eventos de recorrência vaginal, sendo que 5 destas permaneceram sem evidência de doença após tratamento de resgate. A incidência cumulativa foi de 4,1% no grupo molecular vs. 0,9% no grupo padrão (HR 3,97; IC95% 0,48–32,95). O limite superior do IC unilateral de 95% para a diferença foi de 6,3% (margem pré-definida de 8,5%).

A análise descritiva do subgrupo desfavorável mostrou maior taxa de recorrência no grupo padrão: recorrência vaginal 4,3% vs. 8,7%, recorrência locorregional 8,4% vs. 30,5% e metástases à distância 22,3% vs. 41,8%.

Foram registrados 5 eventos adversos graves e não houve diferença significativa na toxicidade global entre os grupos no baseline e no seguimento.

Por fim, o PORTEC-4a é o primeiro ensaio clínico randomizado a demonstrar que o tratamento adjuvante guiado por perfil molecular é seguro e eficaz no câncer de endométrio de risco intermediário-alto, permitindo poupar 46% das pacientes de braquiterapia sem impacto em sobrevida.

Comentário da avaliadora científica:

O PORTEC-4a consolida o uso do perfil molecular para refinar o tratamento adjuvante no câncer de endométrio de risco intermediário-alto, embora desafios relacionados a acesso, custo, rapidez e padronização da testagem limitem sua aplicabilidade.

Embora a recorrência vaginal tenha sido numericamente maior no braço do perfil molecular, especialmente no subgrupo favorável, a maioria das pacientes foi submetida a tratamento de resgate e permanecia sem evidência de doença até o cutoff do estudo.

Na população de perfil desfavorável, que recebeu RT pélvica no braço intervenção (vs. braquiterapia no controle), gera-se a hipótese de que intensificar o tratamento seja benéfico, apesar do pequeno tamanho amostral e da ausência de poder estatístico.

Entre as limitações, destaca-se a ausência de avaliação linfonodal obrigatória, com apenas 25% das pacientes submetidas à linfadenectomia, levando ao risco da migração de estadiamento e desbalanço entre os braços. Somam-se a isso a inclusão de histologias não-endometrioide; o papel prognóstico incerto de CTNNB1 e L1CAM; e a ausência de receptores hormonais como biomarcador.

Estudos em andamento, como RAINBO (NCT05255653) e PETREC (NCT05655260), ajudarão a refinar estratégias terapêuticas molecularmente orientadas.

Avaliadora científica:

Dra. Jéssica Monteiro Vasconcellos

Oncologista clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)-USP

Oncologista clínica na Rede D’Or Brasília e no Hospital Universitário de Brasília (HUB- UnB).

Doutoranda em Oncologia pela USP

Instagram: @jessicavasconcellos.onco

Cidade de atuação: Brasília/DF