SBOC REVIEW

Título em inglês:

Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab for high-risk HER2-positive early breast cancer (DESTINY-Breast11): a randomised, open-label, multicentre, phase III trial.

Título em português:

Trastuzumabe deruxtecana neoadjuvante isolado ou seguido de paclitaxel, trastuzumabe e pertuzumabe no câncer de mama inicial HER2-positivo de alto risco (DESTINY-Breast11): estudo fase III, randomizado, aberto e multicêntrico

Citação:

Harbeck N, Modi S, Pusztai L, Ohno S, Wu J, Kim SB, et al. DESTINY-Breast11 Trial Investigators. Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab for high-risk HER2-positive early breast cancer (DESTINY-Breast11): a randomised, open-label, multicentre, phase III trial. Ann Oncol. 2026 Feb;37(2):166-179. doi: 10.1016/j.annonc.2025.10.019.

Resumo do artigo:

O DESTINY-Breast11 é um estudo de fase III, randomizado, aberto e multicêntrico (147 centros, 18 países), publicado no Annals of Oncology, que avaliou se o trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) – um anticorpo-droga conjugado (ADC) anti-HER2 – pode substituir a antraciclina no tratamento neoadjuvante do câncer de mama HER2-positivo de alto risco.

Foram incluídas pacientes com doença HER2-positiva de alto risco, definida como tumores ≥cT3 cN0 ou qualquer cT com linfonodos positivos (cN1–3), incluindo carcinoma inflamatório, sem tratamento sistêmico prévio. As participantes foram randomizadas 1:1:1 em três braços: T-DXd isolado (5,4 mg/kg a cada 3 semanas por oito ciclos); T-DXd seguido de paclitaxel, trastuzumabe e pertuzumabe (T-DXd-THP; quatro ciclos de cada); ou doxorrubicina e ciclofosfamida dose-densa seguidas de THP (ddAC-THP; quatro ciclos de cada). A randomização foi estratificada por status de receptor hormonal (RH) e status HER2 (IHQ 3+ versus ISH+).

O desfecho primário foi a taxa de resposta patológica completa (pCR; ypT0/Tis ypN0), avaliada na população por intenção de tratar (ITT). Entre os desfechos secundários destacaram-se sobrevida livre de eventos (EFS) e segurança. Em março de 2024, o Comitê Independente de Monitoramento de Dados recomendou o encerramento do braço T-DXd isolado, com base na menor taxa de pCR e baixa probabilidade de superioridade sobre o braço controle.

Entre outubro de 2021 e março de 2025, 927 pacientes foram randomizadas: 286 para T-DXd, 321 para T-DXd-THP e 320 para ddAC-THP. A mediana de idade foi 50 anos. A maioria era asiática (47,9%) ou branca (44,9%). Aproximadamente 73% tinham tumores RH-positivos, 50,4% apresentavam doença estádio III (AJCC) e 88,7% tinham linfonodos positivos ao diagnóstico.

A taxa de pCR foi de 67,3% no braço T-DXd-THP versus 56,3% no braço controle ddAC-THP. Isso resultou em uma diferença absoluta de 11,2% (IC 95% 4,0–18,3; p = 0,003), sendo atingida a significância estatística pré-especificada. O benefício foi consistente tanto em tumores RH-positivos (61,4% vs. 52,3%; Δ 9,1%) quanto em RH-negativos (83,1% vs 67,1%; Δ 16,1%). O T-DXd isolado apresentou taxa de pCR de 43,0%, inferior ao controle.

Com seguimento mediano de aproximadamente 24 meses e maturidade de apenas 4,5%, a análise preliminar de EFS mostrou tendência favorável ao T-DXd-THP (HR 0,56; IC 95% 0,26–1,17), sem significância estatística. A mediana de EFS não foi atingida em nenhum braço.

Em relação à segurança, eventos adversos grau ≥3 ocorreram em 37,5% no braço T-DXd-THP versus 55,8% no ddAC-THP, sugerindo menor toxicidade global em comparação ao regime contendo antraciclina. Eventos hematológicos graves foram menos frequentes no braço experimental. As taxas de disfunção ventricular esquerda foram menores com T-DXd-THP (1,3% vs 6,1%). A incidência de doença pulmonar intersticial/pneumonite foi baixa e semelhante entre os grupos (≈4–5%). Nenhum evento adverso impediu a realização da cirurgia.

Os autores concluem que T-DXd seguido de THP demonstrou benefício estatisticamente significativo e clinicamente relevante em pCR, com perfil de segurança manejável, representando um potencial nova estratégia neoadjuvante para pacientes com doença HER2-positiva inicial de alto risco.

Comentário do avaliador científico:

Tentativas de eliminar antracíclicos do tratamento neoadjuvante para câncer de mama HER2-positivo não são uma novidade. O estudo DESTINY-Breast11 representa um avanço ao explorar o uso neoadjuvante do T-DXd em câncer de mama HER2-positivo de alto risco, em uma população com elevada proporção de pacientes com doença linfonodo-positiva (mais de 88%). O esquema T-DXd-THP demonstrou ganho significativo de pCR quando comparado ao esquema ACdd-THP, além de menor taxa de eventos adversos graves e menor incidência de disfunção ventricular. Esses achados reforçam a tendência de estratégias livres de antraciclina, mesmo em pacientes com risco alto.

Por outro lado, embora o desfecho primário de pCR seja validado como marcador prognóstico na doença HER2-positiva, os dados de sobrevida ainda carecem de maturidade. Além disso, a ausência de um braço comparador livre de antraciclina, como o esquema TCHP, pode limitar a extrapolação dos dados. No entanto, vale a pena lembrar que, no estudo TRAIN-2, o esquema TCHP obteve taxas de pCR similares ao esquema contando antraciclinas; e, nesse sentido, a superioridade de T-DXd-THP no DB-011 é sem dúvida animadora.

Por fim, questões de custo e acesso ao T-DXd podem limitar a adoção imediata desse regime. Ainda assim, o T-DXd-THP tende a se tornar uma opção neoadjuvante livre de antraciclina para pacientes de alto risco; mas, por ora, aguardamos dados maduros de EFS antes de uma mudança definitiva de prática.

Avaliador científico:

Dr. Rafael Mendonça Fernandes

Oncologia clínico pelo Hospital Felício Rocho

Oncologista clínico no Grupo Oncoclínicas e Instituto de Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais

Membro Titular da SBOC

Instagram: @rafael.oncologia

Cidade de atuação: Belo Horizonte/MG